4살 때부터 아버지와 이홍렬(李鴻烈)에게 사서오경(四書五經) 등을 배웠다. 12살 되던 해에 아버지를 여의고 난 뒤 선진시대(先秦時代)의 유가 경전은 물론, 도가(道家)와 불가(佛家)의 경전까지 섭렵하였다.

그 뒤 송학(주자학)에 관심을 가지며 회와(晦窩)라는 당호를 짓고, 성리학 공부에 전념하여 20대 초반에 이미 학자의 명성을 떨쳤다. 25세 때 이진상(李震相)의 문하에 들어간 뒤로는 심즉리설(心卽理說)이 더욱 심화되었다.

1883년 안동부춘양(春陽: 지금의 경상북도 봉화군 춘양면)으로 옮기며, 퇴계학문의 문적과 형세를 분석할 기회를 가졌다. 이 때 이항로(李恒老)의 주리설을 변론하면서 기호학계의 논쟁에 뛰어들기도 했다.

1895년 비안현감(比安縣監)에 제수되었으나 사양하고 때마침 을미의병이 일어나자, 안동과 제천 지역의 의병 진영을 살피기도 하였다. 1896년에는 거창의 다전(茶田)으로 옮겨 살았다.

옮긴 직후에 미국·영국·러시아·프랑스·독일 등의 공관에, 열국의 각축과 일본의 침략을 규탄하는 글을 발송하였다. 당시의 유학자가 위정척사적(衛正斥邪的)이어서 의병을 일으켰던 것과 비교할 때, 만국공법(국제법)에 호소하는 특수성을 보이고 있다.

이 무렵 서울에서는 독립협회가 해산당한 뒤, 전국에서 인재를 구하고 있었다. 이 때 1899년 중추원 의관으로 부름을 받았으나 사양하고 학문에만 전념하였다. 당시 『한주집(寒洲集)』을 편찬하였으며, 『남명집(南冥集)』도 교열하였다.

이는 학문 성향이 주리설의 종통인 퇴계학에 묶여 있지 않았음을 말해주는 것이라 하겠다. 또한 그것은 기호학계의 논쟁이던 호락시비의 인물성동이론(人物性同異論)에 관여한 것으로도 알 수 있다.

1903년 통정대부(通政大夫)에 이르고 비서원승(秘書院丞)에 제수되었다. 이 때 신기선(申箕善) 등 고관들의 수없는 서찰도 있어, 일단 상경하여 10여 일간 어전(御前) 독대(獨對)하며 구국의 의견만을 상주하였다.

주로 도덕성의 회복과 사회 기강의 확립으로 내수자강하여 대외적으로도 국권을 확립해야 한다는 논리였다. 이에 고종의 감복을 얻어 곧 의정부 참찬에 임명되고 삼세(三世) 추존까지 있었다.

그러나 거듭 사퇴하고 고향으로 돌아왔다. 그 뒤에도 소명이 있었으나 상소로써 사양하였다. 그런데 을사조약이 강제 체결되자 오적 처단의 상소를 올리고 상경하였으나 배알의 기회는 얻지 못하였다.

1906년 전해에 일어난 을사의병이 확산될 때, 의병을 일으켜야 한다는 논의가 있었으나 이에 동참하지 않았다. 그리고 이듬해에는 신기선이 유교학회 설립(후일의 大東學會)을 제의해 왔지마는 이것도 사양하였다.

1910년 경술국치를 당하자 이름을 ‘곽도’라 하고 자를 연길(淵吉)이라 하였다. 그런데 그것은 도잠(陶潛)과 김이상(金履祥)의 성을 따서 이름을 만들고, 도잠의 자인 연명(淵明)과 김이상의 자인 길보(吉父)의 앞글자를 딴 것이었다.

그 뒤 영남은 물론, 호남의 전우(田愚)와 기정진(奇正鎭), 기호의 이항로·김복한(金福漢) 등의 유문(儒門)과 또 양명학계의 황원(黃瑗)과 개성 출신 김택영(金澤榮) 등과도 교유하였으며, 그리스 철학과 기독교 교리까지 탐구하면서 심즉리설을 발전시켜갔다.

한편, 조식(曺植)과 이진상을 비롯한 경상우도 유림의 문적과 유적을 정리하여 이 지방 학풍의 위치를 확립해 놓았다. 그때 『한주집(寒洲集)』 간행을 계기로, 곽종석이 주장한 심즉리설이 주기설(主氣說)측에서는 물론, 안동을 중심한 주리설측으로부터도 이단시되는 논란이 있었지만, 이론적으로 설복함으로써 자신이 쌓은 학설을 더욱 굳히는 계기가 되었다.

이러한 가운데 학자적 명성은 더욱 널리 알려졌고, 따라서 3·1운동 때 137인의 파리장서에서 대표로 추대된 것이다. 그로 말미암아 2년형의 옥고를 겪던 중에 옥사 직전에 병보석으로 나왔으나 여독으로 곧 죽었다.